​人类为何始终无法攻克红斑狼疮？

人类为何始终无法攻克红斑狼疮？

本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：青栎，题图来自：视觉中国

公元前 4 世纪，古希腊医生希波克拉底发现了一种奇怪的疾病，患者面部就像被狼撕咬过一样，可他们却并未遭受狼的袭击，后来人们用拉丁语 Lupus（狼）来描述这种疾病，起名红斑狼疮（SLE）。由于病症主要体现在患者表皮，因此人们一直将它视作为一种皮肤病。

这种疾病始终并未找到有效的治疗方法。很久之后医生才逐渐意识到，它可能并不是简单的皮肤病，而是一种因自身免疫系统异常所导致的疾病。SLE 不仅会让人皮肤生疮，更会影响关节、肾脏、心脏和大脑等多个器官，甚至最终导致患者死亡。

现如今，全世界约有 500 万人饱受这一疾病折磨，而其中 90% 是女性，发病年龄仅为 30 岁左右，至 2025 年全球 SLE 患者总数预计将达到 818 万人，其中我国患者数将达到 106 万。这些数据不难看出，战胜 SLE 具有极大的社会价值，如果人类可以将其攻克，那么无疑会诞生又一爆款药物。

现实总是充满遗憾，尽管诸多大药企入局研发，但时至今日依然没有 SLE 特效药问世。究竟为何人类始终无法攻克红斑狼疮？哪些疗法又具备破局的可能？

一、神秘的红斑狼疮

SLE 算得上是世界上最神秘的疾病之一，发病机制模糊，患者确诊难度极大。

在人类试图攻克 SLE 初期，曾将 SLE 的发病诱因归结为病毒入侵或细菌感染，但在这条道路上的长期探索却并未获得丝毫成效。直至 1943 年，一位名叫哈格雷的血液病专家在患者骨髓中发现了一种奇怪的细胞，巧合的是这种细胞也在 SLE 患者身上被发现，由此开启了人类对于 SLE 细胞层面的探索新纪元。

" 狼疮细胞 " 被发现的五年后，另一位医生希克斯在实验中证实，" 狼疮细胞 " 可以利用 SLE 患者的血清，由患者骨髓细胞诱导而来。这也使得业界将攻克 SLE 的方向进一步锁定为血清层面，而非细胞层面。

1957 年，间接荧光法问世，通过这种前沿技术，业界再次发现导致 " 狼疮细胞 " 的血清球蛋白针对的是 DNA 和核酸组蛋白，这种针对 DNA 的球蛋白被命名为抗核因子，也被称为抗核抗体（ANA）。

从那时起，人类才最终确定，SLE 并不是由感染所致，而是一种自身免疫性疾病。能够诱导 " 狼疮细胞 " 细胞形成的 ANA 也被认定为 SLE 早期筛查的 " 金标准 "。

然而，虽然人们找到了 SLE 的诱因，但究竟这种 ANA 因何而生却始终是一个谜团。目前人们只能确认 SLE 与遗传、性激素、环境等多种因素有关，这些因素互相作用引起免疫系统出现混乱，进而引发针对皮肤、关节、血液、肾脏、大脑等不同组织的异常自身免疫反应，造成这些组织不可逆损害，最终导致患者死亡。

同样的困扰也存在于诊断层面。皮肤病变是 SLE 的典型特征，但当患者发现这种病变时，病情往往已经较为严重。在发病早期，SLE 往往伴随的是发热、体重下降、疲倦等轻微症状，因此患者想要及早确诊 SLE 其实也并不容易。

二、慢病策略

鉴于 SLE 始终没有特效药可以根治，当前的治疗方案主要是对患者进行慢病管理，患者只能通过终身服用激素类药物来对抗 " 不死癌症 "。

慢病管理即是对慢性非传染性疾病及其风险因素进行定期检测、连续监测、评估与综合干预管理的医学行为及过程，类似于治疗糖尿病、高血压。长期的治疗目标是降低疾病复发率，减少器官系统损害，延长患者生存时间，降低死亡率，并减轻医疗负担。

在 SLE 慢病管理中，需要对疾病活动度和器官损伤进行评估，根据不同的评估结果选择不同的药物，以最大限度地降低药物的副作用。在药物选择上，常规以激素药物、抗疟药物、免疫抑制剂等为主。

图：SLE 治疗手段，来源：西部证券

糖皮质激素是 SLE 最常用的基础药物，能够快速抑制机体免疫状态、抗炎和抑制毛细血管的扩张，使患者的病态症状得到有效改善。常用的糖皮质激素包括氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等。但长期使用糖皮质激素却有诸多不良反应，例如诱发糖尿病、骨质疏松、不可逆的器官损伤、免疫功能紊乱。

抗疟药物主要是羟氯喹，能够降低疾病活动度及器官损伤风险，减少糖皮质激素使用，降低发生器官损伤和血栓的风险，从而提高患者生存率。虽然羟氯喹是一种相对安全的药物，但长期使用仍存在视网膜病变风险。

免疫抑制剂通常与糖皮质激素或羟氯喹联用，通过抑制机体异常免疫表达来控制体内细胞及体液免疫应答，减轻组织免疫损伤，从而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制剂包括霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤等。

随着对 SLE 的科学慢病管理，患者的生存率得到极大改善，由过去急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。患者 5 年生存率从上世纪 50 年代的 50% 升高至 90% 以上。

尽管如此，可 SLE 巨大的研发缺口依然显著。在过去很长一段时间，关于 SLE 的药物研发一直停滞不前。从 1955 年羟氯喹被批准用于治疗 SLE 到 2011 年的 50 多年时间中，美国 FDA 都没有批准过一个治疗 SLE 的新药上市。

近些年，基础研究以及创新生物制剂研发蓬勃发展，具有靶向性的生物制剂成为 SLE 新的发展方向。科学家发现了超过 100 个与 SLE 相关的遗传易感基因位点，这些易感基因主要涉及 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞，是产生 SLE 细胞因子特征环境的重要贡献者。

尤其是 SLE 女性占比极高的特点，证明 SLE 可能与雌激素有关，许多女性在月经或怀孕期间，雌激素水平较高时，红斑狼疮症状往往更为严重。此外，紫外线、病毒感染、药物等外界因素也可能是触发红斑狼疮的原因之一。

如此背景之下，已经有多款靶向性的生物制剂获批用于治疗 SLE，如 GSK 的贝利尤单抗、荣昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼鲁单抗。

图：已经上市的 SLE 生物制剂，来源：中金公司

这些靶向性生物制剂主要通过抑制 B、T 淋巴细胞的活化、阻断免疫细胞间的相互作用、抑制细胞因子的产生等机制来治疗 SLE。相比于传统药物，靶向性生物制剂能够高特异性结合靶点，减少全身性副作用发生，提高治疗窗口从而提升疗效和安全性。

然而生物制剂并不能治愈 SLE，也无法替代传统药物，主要作用仍是缓解病情，减少常规药物的用量。以泰它西普为例，其获批的适应症是 " 本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。"

现实情况是，系统性红斑狼疮仍然存在着极大未满足的临床需求。

三、中国药企围攻 SLE

SLE 不仅是医学界的热门议题，同时也是各大药企的布局方向。截至 2023 年 12 月 13 日，全球共有 353 条在研管线用于治疗 SLE。尽管关注度高，但 SLE 研发之路却极为凶险，有三分之一的在研管线都已处于终止状态，其中就包括辉瑞、安进、吉利德、罗氏等国际巨头。

图：SLE 失败案例一览，来源：西部证券

国内企业布局 SLE 领域较晚，但进步明显，如荣昌生物的泰它西普就成功上市，填补了自主空白。目前在全球 353 条在研管线中，中国占了 160 条，涵盖 JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38 和 CD40 等热门靶点。

具体来看，JAK 抑制剂通过阻断 JAK /STAT 通路以阻断 I 型干扰素的作用，但目前尚未有 JAK 抑制剂获批用于治疗 SLE，艾伯维的乌帕替尼目前处于临床 III 期，国内泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼等正在开展临床研究。

BTK 抑制剂同样具有治疗 SLE 的潜力，国内的诺诚健华、百济神州均已开展针对 SLE 的临床试验研究。其中诺诚健华的奥布替尼治疗 SLE 的临床试验已到 IIb 期，有望成为最先攻克 SLE 的 BTK 抑制剂。

IFN 受体拮抗剂通过抑制 IFN-I 高表达，来降低 SLE 患者疾病的严重程度，阿斯利康的阿尼鲁单抗目前正在中国开展 SLE 临床 III 期试验。国内智翔金泰的 GR1603、荃信生物的 QX006N 等研发进度也较快。

BLyS、CD38、CD40 等靶点在机制上展现出不俗的潜力，国内康诺亚的 CM313、康缘药业的 KYS202002A 等已进入临床阶段。

除上述创新靶点外，发展不顺的 CAR-T 疗法有望在 SLE 领域焕发新春。CAR-T 能够通过表达 CD19 CAR 特异性杀伤 B 细胞，或通过表达 BCMA CAR 特异性杀伤 B 细胞分化而来的浆细胞，从而有望达到深度清除 SLE 致病性 B 细胞的效果，触发免疫 " 重置 "，甚至有望完全缓解 SLE。

此外，国内屠呦呦团队研发的治疗疟疾药物双氢青蒿素也被认为对治疗 SLE 有效，目前由昆药集团正在开展临床二期试验。

回首数千年医学发展史，就是一部人类与疾病英勇斗争的进步史，一项疾病从束手无策到彻底征服，需要数代医学家的努力。在 SLE 这一困扰人类千年的疾病身上，我们正一步步揭开它的神秘面纱，而这一次中国药企所扮演的角色或将愈发重要。

本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：青栎